ポイント

• ミエロペルオキシダーゼを抗原とする抗原抗体複合体による刺激は、好中球のブルトン型チロシンキナーゼを活性化した
• ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤はミエロペルオキシダーゼ抗原抗体複合体が誘導する好中球細胞外トラップ形成を抑制した
• ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤は顕微鏡的多発血管炎モデルラットの好中球細胞外トラップ形成を抑制し、病変を軽減させた

概要

顕微鏡的多発血管炎は好中球ミエロペルオキシダーゼに対する自己抗体の産生と全身の壊死性小型血管炎を特徴とする自己免疫疾患である。ミエロペルオキシダーゼを抗原とする抗原抗体複合体による刺激を受けた好中球は活性化し、好中球細胞外トラップと呼ばれる細胞傷害物質を放出する。活性化した好中球が放出する細胞外トラップが血管内膜を損傷することで全身の壊死性小型血管炎が発症する。ブルトン型チロシンキナーゼは好中球の活性化に関わる酵素である。本研究では、ヒト末梢血由来好中球を、ミエロペルオキシダーゼを抗原とする抗原抗体複合体で刺激して好中球細胞外トラップを誘導する系を構築し、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤チラブルチニブの好中球細胞外トラップ形成に対する影響を評価した。また、4週齢のWistar Kyotoラットにヒトミエロペルオキシダーゼを免疫し、顕微鏡的多発血管炎モデルを作製した。モデルを疾患群、低用量薬剤投与群、高用量薬剤投与群に分け、薬剤投与群にはチラブルチニブ0.0037%または0.012%含有飼料をDay0またはDay28から摂取させた。2週間毎に採血、Day40に採尿、Day42に解剖を行い、血清学的ならびに組織学的評価を行った。その結果、好中球をミエロペルオキシダーゼ抗原抗体複合体で刺激して誘導する好中球細胞外トラップ形成に対し、チラブルチニブの濃度依存的抑制効果が確認された。モデルにおいては、抗ミエロペルオキシダーゼ抗体の産生量に各群間で有意差は認めなかったが、薬剤投与群では尿潜血、肺出血の程度が軽く、Day0から高用量薬剤を投与した群では、腎糸球体破壊を反映する尿細管赤血球円柱の形成が有意に抑制された。以上より、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤チラブルチニブは、好中球細胞外トラップ形成抑制を介して顕微鏡的多発血管炎の発症を抑制する可能性があると考えられた。チラブルチニブは、本邦においてすでに他疾患に対する保険適用が認められており、今後顕微鏡的多発血管炎患者を対象とした臨床試験において良好な成績が得られれば、保険適用の拡大につながる可能性がある。

出版情報

・論文タイトル
Bruton’s tyrosine kinase is a possible therapeutic target in microscopic polyangiitis

・著者
Issei Nakade¹, Yuto Tamura¹, Fuyu Hashimoto¹, Yuko Ariza², Shingo Hotta², Hirofumi Fujigaya², Suishin Arai¹, Mai Taniguchi¹, Hodaka Ogawa¹, Yuka Nishibata¹, Sakiko Masuda¹, Daigo Nakazawa³, Utano Tomaru⁴, and Akihiro Ishizu¹
1 Department of Medical Laboratory Science, Faculty of Health Sciences, Hokkaido University
2 Department of Discovery and Research, Ono Pharmaceutical Corp. Ltd.
3 Department of Rheumatology, Endocrinology and Nephrology, Faculty of Medicine and Graduate School of Medicine, Hokkaido University
4 Department of Surgical Pathology, Hokkaido University Hospital

・ジャーナル
Arthritis Research & Therapy

・DOI
10.1186/s13075-023-03201-9

・掲載日
2023年11月6日

お問い合わせ先

北海道大学大学院保健科学研究院 病態解析学分野・教授　石津明洋
E-mail：aishizu[at]med.hokudai.ac.jp [at]を@に変えてください