生体分子 機能イメージング部門

北海道大学大学院 保健科学研究院 尾崎研究室

研究概要

私たちの研究室では、主として肝臓、ストレス、生体イメージングというテーマを骨格として様々な研究を進めています。これらの柱となるテーマは、それぞれ独立したテーマに見えますが、個々の研究としてはすべて関係しあっています。言いかえれば、主として肝臓に関する病態(主として、肝へのストレスとストレス応答に関する研究)を、光を用いた生体イメージング法を用いて進めている、ということになります。基本的には、様々な急性・慢性ストレスの研究が主体ですので、肝臓を中心とした具体的な病態としては、虚血・再灌流、炎症、細胞増殖・成長・死、脂肪化、線維化、加齢などですが、その先には癌、メタボリック症候群、肝炎・肝硬変、老化などがあり、肝へのストレスを起点として様々な病気・病態を系統的に研究することになります。

1)ストレスに対する生体応答と適応におけるメカニズムの解析 molecular mechanism of stress response and adaptation
2)様々な肝病態の分子生物学的解析と全身状態への影響(細胞・臓器機能と全身状態に関する包括的研究)liver physio-pathology and its systemic impact (a comprehensive study of cell/organ function? and whole body conditions)
3)「光」を利用した非侵襲的・経時的生体イメージングによる生体機能・生体環境評価法の開発と医療への応用 optic imaging: non-invasive/continuous visualization of molecular function and its application for evaluation of cell/organ atmospheres and diagnosis/therapy

以下の研究組織・研究施設が基盤となって、これらの研究を進めています。
【1】保健科学研究院 健康イノベーションセンター 生体分子・機能イメージング部門
生体内環境・生体内分子機能の可視化技術の開発・応用を通して、広く保健医療に貢献する目的で、平成25年4月に、「生体分子・機能イメージング部門: Laboratory of Molecular and Functional Bio-Imaging (LMFBI)」を設けました。主要な研究室としては、後に述べる医歯学総合研究棟と来年度竣工する保健科学研究院・中央研究部門です。
光イメージングの技術は生体における様々なイベントを非侵襲的・経時的に、かつダイナミックに解析することを可能にする技術であり、私達はこれまで生体内環境、生体内分子の可視化のため、既にいくつかの“光プローブ”を開発してきました。この技術の特徴のひとつは、従来型の主として形態情報を与える大型装置と比較して、装置が小型・安価であるばかりでなく、光プローブに様々な細工を加えることにより、多くの分子の存在と機能、細胞・組織の環境を生体というマクロのレベルで分子レベルの質的・機能的情報をイメージすることが可能なことです。現在、生体・臓器・細胞の生命現象・生理・病態を保健科学の観点から理解すべく、かつ深部腫瘍の超早期発見を目指した研究を、学内・学外の研究者と分野横断的に進めています。さらに、“光”を利用して、細胞内分子の機能制御を行うことにより、糖尿病治療(予防)、臓器・生体機能調節、老化防止などに役立てようと研究をしています。

【2】バイオイメージング研究室(E棟4階E407)
平成26年春に保健科学研究院・研究棟4階に、バイオイメージング研究室を新たに設けました。私達は保健医療に従事するものとして、「日常における生体へのストレスとその克服」を研究のキーワードとして挙げています。不可避で持続するストレスに対する生体応答を科学的に理解し、ストレスに対して“強く”かつ“しなやかに”生きることを支援するため、少しでも社会に貢献したいと願っています。これらのストレスを分子・細胞レベルで可視化することを試みています。ストレスと病気の発生・進行の機序から、その予防まで広く研究し、新たな保健医療の創出の一助として、また保健医療の研究・教育基盤を構築するためのプラットフォームとしても機能させたいと思います。

【3】医歯学総合研究棟6階(6-105:肝臓病態研究室)
私たちのコアとなる研究スペースです。細胞から組織にいたる分子生物学的、生化学的、生理学的な基本的実験すべてを此処で行っています。また、細胞レベルでのイメージング実験も行なっています。

(左から、プレートリーダー、. ルミノイメージアナライザ、Bio-Zero蛍光顕微鏡、Kronos-Dio発光測定装置)
【4】医歯学総合研究棟7階(小動物実験およびイメージング研究室)
マウスをもちいた実験(主として外科的実験)と生体イメージング実験を行っています。

Bio-Spase社製小動物用生体イメージング装置

 

研究体制・スタッフの紹介
Principal Investigator: 尾崎倫孝

北海道大学大学院 保健科学研究院 教授
保健科学研究院 健康イノベーションセンター 生体分子・機能イメージング部門
〒060-0812 札幌市北区北12条西5丁目
TEL: 011-706-3337/-3498/-4753  FAX:011-706-3498/-3337
E-mail: ozaki-m@med.hokudai.ac.jp

東京医科大学:外科第三講座:客員准教授
慶応大学義塾大学医学部 医化学講座:客員教授
筑波大学大学院 筑波大学大学院人間総合科学研究科臓器移植学:非常勤講師
筑波大学産学リエゾン共同研究センター:客員研究員
独立行政法人 産業技術総合研究所生物プロセス研究部門:客員研究員

学歴および職歴
昭和59年3月 :岡山大学医学部医学科卒業
昭和63年3月 :岡山大学大学院博士課程修了
昭和59年4月 :岡山大学医学部第二外科学教室
平成1年9月?? :山口南陽病院 外科医長
平成3年9月?? :東京女子医科大学 腎臓病総合医療センター第三外科
平成5年4月?? :同 助手
平成7年12月? :南大和病院 外科部長
平成8年4月?? :同 副院長
平成9年8月  :米国Johns Hopkins University School of Medicine, Department of Surgery, Division of Transplantation, Research Fellow
平成10年3月? :米国Johns Hopkins University School of Medicine, Department of Medicine, Division of Cardiology, Research Fellow
平成11年10月 :国立小児病院 小児医療研究所(現在の国立成育医療センター研究所) 移植・外科研究部 実験外科研究室 研究員
平成15年4月? :岡山大学大学院医歯学総合研究科 食品健康科学講座 助教授
平成16年10月 :北海道大学医学部大学院医学研究科 置換外科・再生医学講座 助教授
平成19年6月? :北海道大学医学部大学院医学研究科 分子制御外科学講座 特任教授 
平成24年4月? :北海道大学大学院 保健科学研究院 教授

大学を卒業後外科医として、キャリアをスタートしました。当初、臓器移植医療に興味を持っていましたが、当時移植の世界では拒絶反応の抑制法と臓器の保存法の開発が大きな研究課題となっていました。大学院での研究テーマとしては、臓器の保存、その中でも特に保存後血液が再灌流される際に酸化ストレスが引き起こされることに興味をもち、研究を始めました。学位は、e.p.rによる試験管内でのフリーラジカルの発生条件とその検出でした。学位取得後も、酸化ストレスの研究から離れられず、現在までずっと続けています。何事も最初のプライミングが重要なようです。特に肝臓に興味を持っていたため、肝臓・肝細胞における酸化ストレスの観点から、移植のための臓器保存、虚血・再還流障害の病態を分子生物学的に研究してきました。Johns Hopkins大学留学中には、酸化ストレスの発生機構としてのrac1 GTPaseの研究、細胞内ROS(reactive oxygen species)の制御(細胞内の発生および抑制機構)を、国立成育医療センター研究所では、レドックスによる細胞増殖・細胞死の制御を研究しました。北大に異動してからは、肝臓の傷害(障害)・再生・機能維持などの分子機構の研究を進める傍ら、これまで分子生物学的に解析された病態が、本当に生体内で起こっているかどうかを観察・確認したいと思い、生体イメージングの研究も始めました。“光”を利用したイメージングの手法で、細胞内分子機能のダイナミズムを可視化するための研究を進めています。
この研究室は、一言でいえば、”Liver, Stress and Imaging Laboratory”と言えます。
研究自体は、私個人と言うよりも多くの共同研究者の方々とともに、楽しく、厳しく進めて行きたいと思っています。


助教:野田なつみ
これまで6か所の研究室に所属し、生理学、細胞生物学、光イメージング、遺伝子工学など、幾つかの分野を移動してきました。興味を持った研究ができる研究室に所属し、気が済むまで実験する生活が10年程になります。細胞分裂制御に興味を持ったことから始まりましたが、今でも細胞周期のM期の細胞を見つけると染色体の美しい整列や分配につい見入ってしまいます。今後もin vitroの実験を中心として、肝臓の病態生理や再生に関する研究を行い、特に病態のシグナル伝達機構の解析を光イメージングの手法も取り入れて進めたいと思っています。


博士研究員:芳賀早苗
肝臓は旺盛な再生能をもつ臓器であり、外科的肝切除時、また障害された際に肝細胞を増殖、成長(サイズの増大)させ、臓器を元の大きさに回復させます。
私は、これら肝の障害・再生メカニズムを明らかにすることを主要なテーマとして研究を行っています。肝臓を主に構成する肝細胞内では、さまざまな状況に対して多様な分子が適切な働きをなすことによって臓器を維持しています。それらを解明することを試みてきましたが、細胞内の分子シグナルを如実に把握することは非常に困難でした。そこで近年我々は、分子機能を蛍光あるいは化学発光をもちいた“光プローブ”によって解析することを進めています。この研究によって生きた細胞はもちろん、生体臓器内での分子シグナルをもリアルタイムに捉えることが可能になると期待しています。
連絡先(E-mail):shaga@med.hokudai.ac.jp


客員研究員:森田直樹

北海道大学大学院理学研究科博士後期課程修了。博士(理学)。日本学術振興会特別研究員、科学技術振興事業団科学技術特別研究員、工技院北海道工業技術研究所任期付研究員を経て、2001年独立行政法人産業技術総合研究所(産総研)に入所。2009年より産総研 生物プロセス研究部門 研究グループ長。同年より北海道大学大学院農学院客員准教授、北海道大学大学院医学研究科客員研究員(2012年度まで)を兼任。2013年より北海道大学大学院保健科学研究院客員研究員。現在に至る。
2008年より北大・尾崎研究室との共同研究を開始し細胞実験や動物実験の手法を学びました。現在は、分子イメージングプローブの作成及びそれを用いた研究に携わっています。
趣味・興味その他:スポーツをすること・観ること、ドライブ、釣り、食べ歩き
メールアドレス:morita.n@aist.go.jp
産総研HPのリンク先アドレス:http://unit.aist.go.jp/bpri/bpri-mbt/index.html


客員教授:京都大学 肝胆膵・移植外科/小児外科学講座 上本伸二教授
(http://hbptsurgery.kuhp.kyoto-u.ac.jp/kantansui/classroom/ryakureki.html)


客員教授:愛知医科大学 分子標的医薬探索寄附講座 梅澤一夫教授
(http://www.aichi-med-u.ac.jp/su06/su0607/su060704/03.html)


 

最近の研究内容の紹介

これまで、肝臓を中心とした臓器・細胞機能維持、種々のストレスに対する応答性機構を分子生物学的な見地から研究してきました。また、生体内で起こるこれら一連のイベントを同一個体でダイナミックに解析するために、光を利用した生体内の分子機能イメージングにより非侵襲的・経時的な生体分子機能のモニタリングの研究を進めています。

肝臓へのストレスを中心とした様々な病態と生理(酸化ストレス、傷害・障害、細胞増殖・成長・死、代謝など)

肝臓は旺盛な再生能・機能維持能を有しており、そのための精緻な機構を備えていると考えられますが、そのメカニズムは未だ不明な部分が多く残されています。私たちは、傷害・障害と再生の間に肝に起こるイベントの解析より、これら制御機構の研究を行なってきました。
肝臓におけるストレスは種々の環境的要因、(生理的あるいは病的)内的要因により引き起こされる。特殊な環境下でのストレスのみならず、現代社会では日常生活においても慢性的にストレスがかかっています。これまでの動物実験等の結果から、精神的あるいは肉体的・物理的なストレスが、実際に肝の障害を引き起こすことは知られていますが、その詳細は不明です。「静かな臓器」である肝は、ストレスに関してもかなり寛容であると考えられますが、肝に対する種々の急性・慢性ストレスに起因して多くの身体の障害を引き起こします。慢性ストレス下にある肝臓に対する外科的ストレス(肝切除、虚血など)への応答の変化を観察することにより、肝の周囲環境への適応・反応の限界を研究するとともに、ストレスに対する肝の持つ許容能・限界を理解し、生体イメージングによる新たな診断法、治療法の開発を試みています。

これまで、ストレスのひとつとして、酸化ストレス(細胞内レドックス)が臓器機能へ及ぼす影響(傷害)と臓器(細胞)の応答を解析してきました。Rac1依存性の活性酸素は、細胞内レドックス制御に重要な役割を果たしており、種々のレドックス感受性シグナルを活性化しました。Caspase-3依存性アポトーシスの誘導、NFkB活性化による炎症性サイトカイン産生、TNF刺激によるシグナル伝達、ストレス蛋白質発現などに深く関与することを報告し、レドックス状態が細胞死(とくにアポトーシス、オートファジー)、生存、増殖という生命活動に積極的に関わることを示してきました。
興味深いことに、肝細胞増殖の促進により肝再生に重要な因子と考えられていた転写因子STAT3は、同時に抗酸化(Mn-SOD, Ref-1)、抗アポトーシス(Bcl-2/xL)、Wntシグナル、細胞接着に関連する遺伝子といった様々な遺伝子をターゲットとしていました(J Clin Invest2003他)。STAT3は単に増殖を促進するだけでなく、「臓器としての再生」を促進するために必要な遺伝子をターゲットしていると考えられ、臓器として合理的な行動をとるための無駄のない細胞システムが構築されていることを示唆しています。

また、“生存シグナル”として知られるPDK1/Aktは、細胞の増殖が抑制されるようなcriticalな状態下でも細胞成長・蛋白質合成を上方制御し、抗酸化・抗アポトーシス効果を増強させることで再生(あるいは機能)を維持していました(J Hepatol2004, J Hepatol 2005, Hepatology 2009他)。これらの事実は、このシグナルが「臓器の再生を維持・推進する機構(あるいはback-up機構)」として働いている可能性を示しています。

 

肥満・加齢と肝ストレス

ところで、肥満・脂肪肝あるいは加齢においては、潜在的に臓器・細胞にストレスがかかっていると考えられますが、外的ストレスに対して応答不全が起こることを報告してきました(J Gastroenterol Hepatol 2007, Laboratory Invest 2010他)。脂肪肝では、核内Wee1/Myt1リン酸化酵素の発現低下によりCdc2リン酸化が抑制され、細胞増殖能が遅延しました。さらに、外的ストレスに対する酸化ストレスの亢進・易傷害性を示しました。加齢状態では、加齢関連分子p66Shcによる細胞内酸化ストレス増加、抗アポトーシス能の低下により、ストレス応答性が低下することを示しました。


更に、細胞増殖、細胞生存シグナル分子は、肝における糖・脂肪代謝をも調整していることが判明しました。特に、Jak/STAT3経路は、SREBP-1/FAS(Fatty Acid Synthase)を通して肝細胞内脂質合成を制御し、またPGC-1を通してG-6-PC/PEPCKを制御することで糖代謝に影響していました。細胞内シグナル分子の直接的な糖・脂肪代謝への影響の証明は画期的であり、局所臓器に対するストレスとその応答が代謝能の変化を通して個体全体に影響していることを示唆しています(Nat Med 2004)。

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肝臓の脂肪化と肝障害 - p62/SQSTM1を中心とした肝細胞保護メカニズムとその破綻 -
脂肪肝は糖尿病、メタボリックシンドロームの病態の一つの病態であるが、近年NASH(non-alcoholic steato-hepatitis)などの病態が注目されています。とくに、外科領域では手術後肝不全の回避が重要な課題です。私たちは、Leptin受容体欠損db/dbマウスをもちいて、脂肪肝マウス肝切除後肝再生不全メカニズムを検討しました。このマウスにおいて2/3肝切除をおこなったところ、その肝再生はその初期段階で有意に抑制されましたが、肝細胞増殖は抑制されませんでした。ところが、血清AST/ALTレベルは初期に高値を示し、肝切除直後の強い肝傷害を認めました。脂肪肝切除直後の傷害の原因を探るため、肝の酸化ストレスとCaspase-3活性を生体イメージング法により経時的・非侵襲的に観察したところ、脂肪肝では肝切除直後の酸化的ストレスとそれに引き続くCaspase-3活性の増加が観察され、さらにその後アポトーシスも強く誘導されました。
脂肪肝組織ではFas/CD95およびFas-ligand(FasL)発現の増強、およびAktのリン酸化低下、抗酸化分子・抗アポトーシス関連分子、p62/SQSTM1発現低下等が認められました。これらが起因となって、脂肪肝切除後再生時における酸化ストレスとそれに引き続く細胞傷害は引き起こされ、肝再生不全の主因となったと考えられました。
興味深いことに、p62/SQSTM1は、肝細胞の脂肪化の有無にかかわらず、FasL・Fas/CD95および抗酸化分子(catalase, Ref-1, Mn-SOD)の発現を積極的に制御していることが確認され、後者はKeap-1/Nrf-2を経由して制御されていました。
これらの結果から、脂肪肝では細胞増殖能は保たれるものの、脂肪化により発現低下したp62/SQSTM1が、肝切除直後に酸化的ストレスおよび肝細胞傷害を誘導し、結果的に脂肪肝再生不全を引き起こしていることが考えられました。

 

光イメージング法による生体内臓器ストレス・機能のモニタリング

生体内でのダイナミックな病態変化を解析する目的で、光を利用した生体イメージングを行なっています。病変の質的診断は、外科診断・治療において手術療法、化学療法の適応、選択、方法を考える上で非常に重要であるにもかかわらず、生体内におけるそれら臓器の状態、病変の特性を直接明らかにする試みはその端緒についたばかりです。そのための新しい解析手法として、蛍光・発光を利用した新たな分子プローブを開発し、細胞・組織環境あるいは分子機能を可視化することが出来れば、生体へのストレス、応答性を理解すること、あるいは同一個体において非侵襲的かつ継続的に生体の機能(状態)をモニタリングすることが可能となります。

a) 分子機能・細胞内状態のイメージング:レドックス感受性プローブ、Caspase-3に対するプローブ、小胞体ストレス、Akt機能プローブ、ストレス誘導性蛋白プローブ等を開発し、生体イメージングへの応用を行なっています。これら光プローブは、生体において種々のストレスによる臓器への影響を同一個体にて経時的に理解することを可能とします。これまで、特に生体内酸化ストレスと細胞死の動的解析を行なってきました。
1)肝臓の手術(肝切除および肝移植)において遭遇する「肝臓の虚血・再灌流」あるいは「肝切除」における酸化ストレスを評価する目的で、レドックス感受性を持つGFPを利用した生体イメージングを試みています。臨床における肝臓切除および臓器移植では、一時的な虚血とそれに引き続く血液の再灌流(再酸素化)が不可避ですが、それに伴った重要なストレスのひとつが酸化ストレスです。このストレスを生体レベルで非侵襲的・経時的に可視化出来れば、切除後・移植後の臓器の酸化・還元状態をリアルタイムに把握できます。アデノウィルスベクターにて、マウス肝に特異的に遺伝子導入し、肝虚血・再灌流モデルを作成し、虚血前・中および再灌流後の肝のレドックス状態をイメージングし、レドックスの変化とその後の臓器傷害の程度を検討しました。過度の虚血では、再灌流後にも酸化ストレスは起こらずそのまま壊死状態となりましたが、再灌流直後の酸化ストレスは肝の虚血時間に応じて強くなり、術後傷害に関連していました。虚血・再灌流直後の肝レドックス状態がその後に起こる傷害を予測するマーカーとなり得ると考えられました。
2)細胞へのダメージを可視化するための発光プローブ(ホタル・ルシフェラーゼを利用したカスパーゼ-3活性化プローブ)
ルシフェリン/ルシフェラーゼの化学反応による発光に着目して、生体内用のプローブの作成が試みられています。この化学発光では、比較的長い波長(600nm以上)のシグナルを得ることが可能なために、臓器・生体内の機能評価に適していると考えられます。カスパーゼ-3はアポトーシスの発現に非常に重要な役割を果たしており、広く研究がなされています。このカスパーゼ-3の活性化を検出するために、インテイン(DnaE)のN末端側ポリペプチドとルシフェラーゼのN末端を結合、およびインテイン(DnaE)のC末端側ポリペプチドとルシフェラーゼのC末端を結合した”環状ルシフェラーゼ”という新たなプローブの概念で、その間にカスパーゼ-3の基質配列(DEVD)を挟み込んだプローブが開発されました(東京大学・理 小澤)。このプローブは、カスパーゼ-3の基質部位が切断されるとルシフェラーゼが活性化型フォームに戻り、その活性が回復します。このプローブを導入したAML12肝細胞株においてFas経路を刺激すると、カスパーゼ-3が活性化され、同時にアポトーシスも誘導されました。さらに、マウスを用いて70%肝虚血/再灌流モデルにおける活性化カスパーゼ-3の生体イメージングを試みました。肝虚血後、再灌流時に肝シグナルが経時的に増強していく様子が観察され、虚血時間とともにシグナルは増強し、かつそのピークも遅延しました。

b)近赤外光によるプローブとプローブ搭載抗体:luciferaseによる発光反応とインドシアングリーンによる蛍光特性を組み合わせて応用したもので、UV照射を必要とせず基質投与により長波長の光(近赤外領域)を発します。これにより、これまで困難であった生体内深部のイメージングが可能となりました(PNAS 2009, Luminescence 2012)。

3)細胞内外特異的抗原の生体レベルでの検出
癌を含めた種々の疾患にて、より確実で安全な診断・治療を行なうためには、病変(腫瘍)内の生物学的特性を規定するキーとなる分子を生体外から適切に評価することが有用です。私たちは、光プローブを搭載した抗体をもちいて細胞内・細胞外分子を生体イメージングすることを目的として、①抗原分子に特異的なシグナルを担保するための技術開発(抗原抗体結合時にのみ活性化される光プローブの開発)、②細胞内あるいは生体内組織への光プローブ送達に関しての研究を行っています。
本研究は現在進行中であり、詳細な情報の記載は控えます。

4)膵癌の超早期発見に向けた研究
膵臓癌は症状を現した時点では進行している場合が多いため、症状のない時点での発見と治療が重要と考えられます。生体内深部病変の描出のためのハードおよびソフトの開発を始めています。

最近の論文業績(英語原著論文のみ)
  • Sanae Haga, Takeaki Ozawa, Yuma Yamada, Naoki Morita, Izuru Nagashima, Hiroshi Inoue, Yuka Inaba, Natsumi Noda, Riichiro Abe, Kazuo Umezawa, Michitaka Ozaki. p62/SQSTM1 plays a protective role in oxidative injury of steatotic liver in a mouse hepatectomy model. Antioxid Redox Signal. (in press) IF:7.667

 

  • Masanori Sato, Kazuaki Nakanishi, Sanae Haga, Masato Fujiyoshi, Motoi Baba, Kazuhiro Mino, Yimin, Haruki Niwa, Hideki Yokoo, Kazuo Umezawa, Yoshihiro Ohmiya, Toshiya Kamiyama, Satoru Todo, Akinobu Taketomi, Michitaka Ozaki. Anoikis induction and inhibition of peritoneal metastasis of pancreatic cancer cells by a nuclear factor-kappa B inhibitor, (-)-DHMEQ. Oncology Research (in press) IF:0.916
  • Yimin, Masashi Kohanawa, Songji Zhao, Michitaka Ozaki, Sanae Haga, Guangxian Nan, Yuji Kuge, Nagara Tamaki. Contribution of Toll-Like Receptor 2 to the Innate Response against Staphylococcus aureus Infection in Mice. PLoS One. 2013, 8(9):e74287. IF:3.534

 

  • Daisuke Kuraya, Masaaki Watanabe, Yasuyuki Koshizuka, Masaomi Ogura, Tadashi Yoshida, Yoh Asahi, Hirofumi Kamachi, Takashi Nakamura, Hideyoshi ?Harashima, Michitaka Ozaki, Kazuo Umezawa, Michiaki Matsushita, Kenichiro Yamashita, Satoru Todo. Efficacy of DHMEQ, a NF-kappaB Inhibitor, in Islet Transplantation: I. HMGB1 Suppression by DHMEQ Prevents Early Islet Graft Damage. Transplantation. 2013, 96(5):445-453. IF:3.535
  • Masaaki Watanabe, Kenichiro Yamashita, Hirofumi Kamachi, Daisuke Kuraya, Yasuyuki Koshizuka, Susumu Shibasaki, Yoh Asahi, Hitoshi Ono, Shin Emoto, Masaomi Ogura, Tadashi Yoshida, Michitaka Ozaki, Kazuo Umezawa, Michiaki Matsushita, Satoru Todo. Efficacy of DHMEQ, a NF-κB Inhibitor, in Islet Transplantation: II. Induction DHMEQ Treatment Ameliorates Subsequent Alloimmune Responses and Permits Long-Term Islet Allograft Acceptance. Transplantation. 2013, 96(5):454-462. IF:3.535

 

  • Mitsuru Hattori, Sanae Haga, Hideo Takakura, Michitaka Ozaki, Takeaki Ozawa. Sustained accurate recording of intracellular acidification in living tissues with a photo-controllable bioluminescent protein. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013, 110(23):9332-9337. IF:9.809
  • Susumu Shibasaki, Kenichiro Yamashita, Ryoichi Goto, Kenji Wakayama, Yusuke Tsunetoshi, Masaaki Zaitsu, Rumi Igarashi R, Sanae Haga, Michitaka Ozaki, Kazuo Umezawa, Satoru Todo. Immunosuppressive effects of DTCM-G, a novel inhibitor of the mTOR downstream signaling pathway. Transplantation. 2013, 95(4):542-550. IF:3.535

 

  • Nao Saito, Naoya Yoshioka, Riichiro Abe, Hongjiang Qiao, Yasuyuki Fujita, Daichi Hoshina, Asuka Suto, Satoru Kase, Nobuyoshi Kitaichi, Michitaka Ozaki, Hiroshi Shimizu. Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis mouse model generated by using PBMCs and the skin of patients. J Allergy Clin Immunol. 2013, 131(2):434-441.e1-9. IF:11.248

 

  • Hongjiang Qiao, Riichiro Abe, Nao Saito, Yasuyuki Fujita, Inkin Hayashi-Ujiie, Gang Wang, Sanae Haga, Chun Wu, Yoshihiro Ohmiya, Michitaka Ozaki, Hiroshi Shimiz. A method for intravital monitoring of human cells using a far-red luminescent probe in graft-versus-host disease model mice. J Invest Dermatol. 2013, 133(3):841-843. IF: 6.372 

 

  • Kohei Oashi, Hiroshi Furukawa, Hiroshi Nishihara, Michitaka Ozaki, Akihiko Oyama, Emi Funayama, Toshihiko Hayashi, Yuji Kuge, Yuhei Yamamoto. Pathophysiological Characteristics of Melanoma In-Transit Metastasis in a Lymphedema Mouse Model. J Invest Dermatol. 2013, 133(2):537-544.IF:6.372
  • Kenichi Shimizu, Satoshi Konno, Michitaka Ozaki, Kazuo Umezawa, Kenichiro Yamashita, Satoru Todo, Masaharu Nishimura. Dehydroxymethylepoxyquinomicin (DHMEQ), a novel NF-kappaB inhibitor, inhibits allergic inflammation and airway remodeling in murine models of asthma. Clin Exp Allergy. 2012, 42(8):1273-1281.? IF:4.324

 

  • Susumu Shibasaki, Kenichiro Yamashita, Yoshiki Yanagawa, Ryoichi Goto, Kenji Wakayama, Gentaro Hirokata, Yusuke Tsunetoshi, Masaaki Zaitsu, Rumi Igarashi, Sanae Haga, Michitaka Ozaki, Satoru Todo. Dendritic cells conditioned with NK026680 prolong cardiac allograft survival in mice.Transplantation. 2012, 93(12):1229-1237. IF:3.535
  • Kenji Wakayama, Moto Fukai, Kenichiro Yamashita, Taichi Kimura, Gentaro Hirokata, Susumu Shibasaki, Daisuke Fukumori, Sanae Haga, Mitsuru Sugawara, Tomomi Suzuki, Masahiko Taniguchi, Tsuyoshi Shimamura, Hiroyuki Furukawa, Michitaka Ozaki, Toshiya Kamiyama, Satoru Todo. Successful Transplantation of Rat Hearts Subjected to Extended Cold Preservation with a Novel Preservation Solution. Transpl Int. 2012, 25(6):696-706. IF:3.120

 

  • Chun Wu, Ke-Yong Wang, Xin Guo, Masanori Sato, Michitaka Ozaki, Shyohei Shimajiri, Yoshihiro Ohmiya, Yasuyuki Sasaguri. Rapid Methods of Detecting the Target Molecule in immunohistology using a Bioluminescence Probe. Luminescence. 2013, 28(1):38-43. IF:1.675
  • Michitaka Ozaki, Sanae Haga, Takeaki Ozawa. In vivo monitoring of liver damage by caspase-3 probe. Theranostics. 2012, 2(2):207-214. IF:7.827

 

  • Ryoichi Goto, Kenichiro Yamashita, Takeshi Aoyagi, Shinya Ueki, Motohiro Uno, Tetsu Oura, Nozomi Kobayashi, Rumi Igarashi, Susumu Shibasaki, Kenji Wakayama, Gentaro Hirokata, Tomohiro Shibata, Kazuo Umezawa, Michitaka Ozaki, Satoru Todo. The Immunomodulatory Effect of Nuclear Factor-κB Inhibition by Dehydroxymethylepoxyquinomicin in Combination with Donor-specific Blood Transfusion. Transplantation. 2012, 93(8):777-786. IF:3.535
  • Tohru Funakoshi, Kenichiro Yamashita, Nobuki Ichikaw, Moto Fukai, Tomomi Suzuki, Ryoichi Goto, Tetsu, Oura, Nozomi Kobayashi, Takehiko Katsurada, Shin Ichihara, Michitaka Ozaki, Kazuo Umezawa, Satoru Todo. A novel NF-κB inhibitor, dehydroxymethyl epoxyquinomicin, ameliorates inflammatory colonic injury in mice. J Crohns Colitis. 2012, 6(2):215-225. IF:3.562

 

  • Toshiya Kamiyama, Masato Takahashi, Kazuaki Nakanishi, Hideki Yokoo, Hirofumi Kamachi, Nozomi Kobayashi, Michitaka Ozaki, Satoru Todo. α-fetoprotein, vascular endothelial growth factor receptor-1and early recurrence of hepatoma. World J Gastroenterol. 2012, 18(4):340-348. IF:2.433
  • Susumu Shibasaki, Kenichiro Yamashita, Ryoichi Goto, Tetsu Oura, Kenji Wakayama, Gentaro Hirokata, Tomohiro Shibata, Rumi Igarashi, Sanae Haga, Michitaka Ozaki, Satoru Todo. NK026680 inhibits T-cell function in an IL-2-dependent manner and prolongs cardiac allograft survival in rats. Transpl Immunol. 2012, 26(1):42-49. IF:1.832

 

  • Takahiro Einama, Hirofumi Kamachi, Hiroshi Nishihara, Shigenori Homma, Hiromi Kanno, Kenta Takahashi, Ayami Sasaki, Munenori Tahara, Kuniaki Okada, Shunji Muraoka, Toshiya Kamiyama, Yoshihiro Matsuno, Michitaka Ozaki, Satoru Todo. Co-expression of Mesothelin and CA125 Correlates with Unfavorable Patient Outcome in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Pancreas. 2011. 40(8):1276-1282. IF:3.008
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